陈根：耐药危机伏笔已现，抗生素何以明天？

文/陈根

1928年，英国科学家弗莱明在培养细菌时无意中发现了青霉素的存在，由此催生了现代抗生素行业。自此，外科手术称为常规治疗手段，器官移植得到迅速发展，易引起免疫系统下降的化学疗法也应用于癌症治疗中。青霉素得以成为医学史上的一次伟大革命，并帮助改变了医学进程。

几十年来，抗生素从曾经致命的感染中拯救了无数人的生命，为人类传染病的防治做出了重要贡献。然而，在第一批抗生素彻底改变医学的半个多世纪后，由于在医疗卫生领域和动物卫生领域的过度使用或误用，这些不可或缺的抗生素正迅速失去效力。

抗生素的过度使用给现有的治疗方法带来威胁，而替代药物的研发进展又相对缓慢。抗生素耐药性正在凝聚成一场“沉默的海啸”，更重要的是，人们对这一切毫无察觉。即便察觉，也似乎无计可施。

抗生素耐药性的“沉默海啸”

抗生素作为微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，主要通过干扰细胞的生化进程，进而抑制细胞的生长和分裂，最终起到杀死细胞的目的。

在青霉素开了抗生素行业的道路以后，科学家相继发现了更多能控制细菌和真菌微生物感染的抗生素。其中，通过筛选土壤中的微生物，分离得到可以抑制结核杆菌生长的化合物的发现，阐明了抗菌化合物最小抑制浓度（MinimalInhibitoryConcentration，MIC）的测定方法，为后续土壤微生物中药物的研发奠定了基础，也推动了抗生素研发进入到黄金时期。

然而，20世纪60年代以后，研究者发现环境中天然的微生物代谢物具有相当大的药理学或毒理学缺陷。因此，从土壤中获取新的抗生素变得越来越困难。人们开始转向基于已知抗生素的作用机制在体外合成新的抗生素分子，但合成出的新抗生素种类很少，仅有1953年的硝基呋喃、1960年的喹诺酮类和1987年的恶唑烷酮类的药物。

在新型抗生素研发后劲不足的另一边，却是抗生素耐药性的野蛮生长。事实上，抗生素产生耐药是一个自然过程。从发生机制上讲，当微生物发生突变或获得耐药基因时，就会产生耐药性，引起感染的微生物在接触通常能杀灭它们或停止其生长的药物后还能存活。

对自然环境以及永久冻土样品的中微生物的研究表明：抗生素耐药性基因组具有遗传多样性，它们广泛存在于所有生态系统环境中，而且早于现代抗生素时代数千年。这意味着，细菌在接触抗生素之前，就已存在具有耐药性的个体。

而抗生素的使用，实际上是帮助细菌进行自然选择，绝大多数普通细菌被杀灭，少数具有耐药性的细菌却可存活下来大量繁殖。于是，抗生素使用剂量越来越大，失效的抗生素也越来越多。

此外，由于缺乏与其竞争的菌株，那些接触特定的药物仍能存活的菌株就会生长和传播，导致“超级细菌”的出现。近年来，各种新型“超级耐药菌”不断被发现。比如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和极耐药结核分枝杆菌等，而至今，它们都难以通过现有药物治疗。

抗生素的过度使用加剧了耐药性发展和传播的速度，而人们又缺少新的药物来应对这些新出现的超级细菌。尽管缺乏全面的数据，但世界卫生组织(WHO)已将抗生素耐药性列为人类面临的十大公共卫生威胁之一。抗生素耐药性正在凝聚成一场“沉默的海啸”，埋下未来可能陷落的伏笔。

耐药危机伏笔已现

根据美国疾病控制与预防中心(CDC)的数据，仅美国每年就有逾280万抗生素耐药病例，逾3.5万人因此丧生。在印度，抗生素耐药性导致的新生儿感染每年会造成近6万新生婴儿死亡。联合国(UN)担心，到2050年，全球每年会有1000万人死于耐药性感染。

抗生素耐药不仅严重影响人类健康，更对经济造成巨大负担和损失，仅美国医疗系统每年就需要花费200亿美元解决耐药问题。英国经济学家奥尼尔预计，到2050年全球抗生素耐药可累计造成100万亿美元的经济损失。此外，世界银行和联合国粮农组织的报告还指出，如2050年仍未解决抗生素耐药性问题，全球年度GDP将下降1.1%～3.8%，等同于2008年金融危机的影响。

导致产生耐药性的一个根本因素就是药品滥用。经济的发展让更多人能获得拯救生命的药品，但却往往因为过度和不必要使用，抗生素的效用与真正的医疗需求背离。

患者经常在不确切知晓用药需求的情况下，就要求医师开具抗生素和其他药品，甚至直接通过零售渠道购买。即使他们寻求并遵从专业的医疗建议，医生也经常会开出不恰当的处方，例如用抗生素来治疗病毒感染，而不是细菌感染。

与此同时，食物链也助长了对抗生素的耐药性。目前，已有越来越多的人达成共识，即在动物和农业中不必要的抗生素使用是导致抗生素耐药的重要原因。农业和水产养殖业显然需要抗生素，正确使用抗生素可保障动物健康福利以及粮食安全。

然而，抗生素在全球的使用大部分不是用于治疗患病动物，而是为了防止感染，或仅仅是为了促进生长。在畜牧业中抗生素不仅使用量巨大，而且常常包括那些对人类非常重要的药物。在美国食品和药品管理局（FDA）定义为医学上对人类重要的抗生素中，70%（按重量计算）都用于动物。

尽管抗生素耐药问题愈演愈烈，但人类失去这些药物的速度远远超过其替代药物的研发速度。全球每年抗生素约有400亿美元的销售额，但只有47亿美元来自专利抗生素。

自20世纪80年代以来，发现抗生素的速度急剧下降。在过去20年间，即使极少数新型抗生素能上市，也是源自几十年前的科研突破。“唾手可得”的天然抗生素产品已再难找到，基因组筛选技术，在20世纪90年代第一次使用时，也未能实现抗生素发现的革命。

这与20世纪下半叶人们健康观念的变化紧密相关，即人类面临的最大公众健康挑战，至少在发达国家，已不再是感染性疾病，而是非传染性疾病。这种认为传染病是“昨天的问题”的看法导致研究重点的过度调整，过度倾向于非传染性疾病，最终忽视了传染病的研发。

此外，制药企业也逐渐放弃了抗生素研究，转向可能并不更容易研究但绝对具有更高商业回报的领域，比如肿瘤学。2010年以来，肿瘤学领域新产品的注册率比20世纪初提高了一倍，充分展示出持续的行业关注对具有科学挑战性但商业利润丰厚的疾病领域的影响。但是，抗生素只吸引了非常少量且还在不断收缩的风险投资。

据统计，2003-2013年共有380亿美元风险投资投入到医药研发，但只有18亿美元投向抗菌药物研究。尽管耐药性问题越来越严重，以至于公众对抗生素耐药性问题也愈发关注，但投资总数还是下跌了超过四分之一。

终于，在第一批抗生素彻底改变医学的半个多世纪后，抗生素的过度使用给现有的治疗方法带来威胁，而替代药物的研发进展又相对缓慢。抗生素耐药性正在凝聚成一场“沉默的海啸”，埋下未来可能陷落的伏笔。阻止耐药危机大爆发，已经刻不容缓。